2．1主動靶向遞送系統(tǒng) 

葉酸-殼聚糖衍生物利用受體和配體的親和作用直接靶向癌細胞，葉酸發(fā)揮“彈頭”作用，將載有藥物的納米粒子靶向遞送到特定細胞或組織，可以提高特定部位的藥物濃度。與普通納米載體相比，使用葉酸耦聯(lián)的殼聚糖納米粒子，可以顯著增加癌細胞的藥物攝入量，并能降低抗腫瘤藥物在體內(nèi)的循環(huán)濃度，從而減輕不良反應。 

BEIDOKHTI等制備了葉酸修飾的殼聚糖載甲氨蝶呤納米顆粒(FA-CS-MTXNPs)，體外活性評價表明相對于單純的甲氨蝶呤，F(xiàn)A-CS-MTXNPs對Hela細胞具有更強的細胞毒活性。葉酸-殼聚糖的靶向性使藥物在腫瘤組織局部形成較高濃度，而在其他組織中含量較低，即使包載大劑量的甲氨蝶呤，也可預防神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 

YAN等報道了葉酸修飾羧甲基殼聚糖(CMCS-FA)作為外殼封裝腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體
(tumornecrosisfactor-associatedapoptosisinducedligand，TＲAIL)和牛血清白蛋白包裹的藤黃酸顆粒，形成TＲAIL/藤黃酸共傳遞納米顆粒。在正常組織中CMCS-FA納米顆粒可以保護TＲAIL不被釋放和吸收;而在酸性腫瘤組織中TＲAIL釋放并與質膜上的細胞凋亡受體結合，促進藤黃酸的定點、快速釋放，CMCS-FA形成的藥物載體可以增強藤黃酸的抗腫瘤效果并減少不良反應。

功能基團修飾的葉酸-殼聚糖衍生物具有更加優(yōu)良的特性，可廣泛用于抗腫瘤藥物靶向傳遞、腫瘤成像系
統(tǒng)等方面。具體見表1。 

2．2被動靶向遞送系統(tǒng) 

被動靶向是增強實體瘤的通透性和滯留效應(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPＲ)間接靶向腫瘤部位。納米顆粒在體內(nèi)的分布主要取決于微粒的粒徑大小，葉酸修飾的殼聚糖納米粒子粒徑為50～400nm，可以較好地實現(xiàn)滯留效應。但在藥物被動遞送過程中，仍會存在一些問題，一是遞藥過程中，有大量的微顆粒進入正常組織器官，對正常細胞產(chǎn)生毒副作用;再者載藥微粒在體內(nèi)的釋放不受控制，主要依靠載體材料自身降解進而發(fā)揮藥物療效;最后并非所有的腫瘤均存在EPＲ效應，例如血液類腫瘤不能以此方法進行治療。 

2．3響應性遞送系統(tǒng) 

響應性藥物遞送系統(tǒng)的刺激主要分為兩類:體外物理刺激和體內(nèi)生物環(huán)境刺激。體外物理刺激主要包括磁響應、光熱刺激響應;體內(nèi)生物環(huán)境刺激主要包括溫度、pH值變化等。這些刺激會導致納米粒子大小、Zeta電位、疏水性或載體材料發(fā)生變化，有利于藥物的釋放或者細胞的內(nèi)吞作用，從而實現(xiàn)更有效的腫瘤細胞靶向。

腫瘤環(huán)境的pH值比血液和正常組織的略低，可以利用pH值的變化增加載藥納米粒子對藥物的釋放。PUJANA等報道了一種葉酸功能化聚乙二醇-酒石酸交聯(lián)殼聚糖納米顆粒，該納米顆粒在pH值＞7．4
時結構穩(wěn)固，在pH值5．5時包載藥物完全釋放。這可能是由于在酸性條件下膠束表面的氨基結合質子轉化為NH⁺₃，使得其在酸性溶液中不穩(wěn)定，增加負載藥物的釋放。這種pH值依賴性釋放行為非常適用于靶向癌癥治療，它增加腫瘤部位釋放的藥物量，并根據(jù)腫瘤組織和正常組織之間不同的環(huán)境減少正常組織中的藥物毒副作用。此外，溫度是控制藥物釋放簡單有效的方法。發(fā)生炎癥或腫瘤時，組織局部溫度高于正常水平，可以設計熱敏性納米粒子以增強藥物在腫瘤微環(huán)境中的釋放。葉酸修飾的殼聚糖本身不具有熱敏性質，需要枝接熱敏基團才能具有熱敏性質。

類似地，葉酸-殼聚糖也可以包裹或者共價結合光敏系統(tǒng)，形成生物相容性的光敏納米粒子，光響應系統(tǒng)通過外部光照射觸發(fā)藥物釋放或進行熒光成像。MANIVASAGAN等用葉酸-殼寡糖包裹負載有多柔比星的金納米棒(FA-COS-TGA-GNＲs-DOX)作為一種新的光熱劑，用于藥物的腫瘤靶向傳遞。FA-COS-TGA-GNＲs-DOX具有良好的生物相容性和腫瘤細胞選擇性，并對近紅外區(qū)光有較強吸收，光熱轉換效率高，在808nm激光照射下溫度升高，引起多柔比星快速釋放，有效殺傷腫瘤細胞。此外，磁性納米顆粒與殼聚糖衍生物共價結合也能形成具有磁響應性的腫瘤靶向藥物傳遞系統(tǒng)。

由于腫瘤微環(huán)境的復雜性，很多時候僅一種外界環(huán)境的刺激，不能達到治療的效果。因此，現(xiàn)在很多研究學者開發(fā)出主被動結合、多刺激響應的納米材料，MAHMOUD等設計可同時響應氧化應激和pH值的納米顆粒，從而加速、定時釋放封裝蛋白。 

3結束語

殼聚糖是天然存在且含量豐富的多糖，具有較高的生物相容性、可降解性、pH響應性和良好的溶解性。殼聚糖的黏膜粘附性質能夠改善藥物吸收和生物利用度。殼聚糖由于伯氨基而具有陽離子特征，可以控制藥物釋放、黏膜粘附、轉染、滲透增強等，可廣泛用于不同藥物的潛在載體。

葉酸改性殼聚糖在抗腫瘤藥物靶向制劑中具有較好的應用前景。葉酸受體在腫瘤細胞大量存在，葉酸成為癌癥治療最重要的靶向基團之一。與其他靶向配體相比，葉酸具有穩(wěn)定性好、價格低廉、易與聚合物骨架耦聯(lián)、無免疫原性等優(yōu)點。葉酸與殼聚糖共價結合不影響其與葉酸受體結合能力和細胞內(nèi)吞過程。由于葉酸受體的高親和力，葉酸耦聯(lián)殼聚糖納米粒可以在非常低的濃度下給藥。葉酸殼聚糖衍生物納米粒可以提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性、控制藥物釋放、提高藥物療效、生物利用度、降低藥物不良反應，在腫瘤特異性抗癌藥物遞送、基因治療以及影像學診斷方面具有良好的應用潛力。

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