金茵利膽復方制劑具有疏肝利膽、清熱解毒之功效，臨床應(yīng)用廣泛，療效顯著。本文對近幾年來國內(nèi)外報道的有關(guān)金茵利膽復方制劑化學成分及藥理作用進行綜述，以期為該類制劑生物活性、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量標準等研究提供參考。

目前，臨床使用的金茵利膽復方制劑包括金茵利膽膠囊、金茵利膽顆粒、金茵利膽口服液、金茵利膽靈合劑等，其中金茵利膽口服液、金茵利膽靈合劑為院內(nèi)制劑。金茵利膽復方制劑主要由金錢草、茵陳、郁金、枳殼等多味藥材經(jīng)加工而成，具有良好的利膽排石、行氣化瘀功效，適用于膽管炎、新生兒高膽紅素血癥等臨床適應(yīng)癥。本文旨在對近幾年來有關(guān)金茵利膽復方化學成分及藥理作用的研究進行綜述，以期為該類制劑生物活性、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量標準等研究提供參考。

1處方來源

金錢草為“排石金藥”,茵陳為“保肝要藥”,郁金則常配伍金錢草、大黃等藥治療肝膽結(jié)石，枳殼可行滯消脹。大承氣湯、逐淤湯中金錢草、茵陳、大黃功效清熱利濕、疏肝利膽、溶石排石；茵陳蒿湯中茵陳苦能泄降，善清熱利濕，疏肝利膽退黃作用尤著，為君藥；茵柏益肝湯中茵陳與金錢草等藥材配伍，具有很好的保肝作用；蒿芩清膽湯中枳殼、陳皮理氣化痰消痞，為佐藥。2015年版《中國藥典》中收錄有利膽片、利膽排石顆粒、利膽排石片3種復方制劑，均含有金錢草、茵陳、郁金等藥材，而且都重用金錢草、茵陳。因此，可認為以上論述能作為金茵利膽復方處方的來源之一，其他來源還有待搜集更多的資料來補充。

2化學成分

2.1單味藥材

2.1.1金錢草

金錢草為報春花科植物過路黃Lysimachia christinae Hance干燥全草，具有利濕退黃、利尿通淋、解毒消腫的功效,含類黃酮和黃酮苷、甾醇、內(nèi)酯、生物堿等成分，其中對黃酮的研究最廣泛。2015年版《中國藥典》收錄金錢草中槲皮素、山柰酚的含量測定方法。Sun等建立液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS/MS)法同時測定金錢草、廣金錢草中15種黃酮、3種酚酸的含量。周祎等建立HPLC-DAD法同時測定金錢草中綠原酸、槲皮素、山柰酚、山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖苷、蘆丁、蒙花苷6種活性成分的含量，發(fā)現(xiàn)綠原酸含量最高。孫啟實等利用薄層色譜、柱色譜、核磁共振譜從金錢草中分離鑒定出山柰酚、山柰酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚3-O-α-L-鼠李糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚3-O-α-L-鼠李糖-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素、β-谷甾醇、胡蘿卜苷。吳兆華等采用Sephacryl S-300 HR色譜法首次從金錢草中分離得到6種多糖，分別命名為Fa、Fb、Fc、Fd、Fe、Ff。

2.1.2茵陳

茵陳為菊科植物濱蒿Artemisia scoparia Waldst.et Kit.或茵陳蒿Artemisia capillaris Thumb.的干燥地上部分，全草入藥，具有清熱利濕、退黃等功效，并有顯著的保肝利膽功能，其提取物中含有黃酮、有機酸、香豆素等成分。曹研等利用反相色譜-親水作用色譜-預(yù)測多反應(yīng)監(jiān)測(RPLC-HILIC-p MRM)法，在正離子模式下檢出茵陳中38種成分，以氨基酸、核苷、堿基為主；在負離子模式下發(fā)現(xiàn)101種成分，大多是黃酮、有機酸、香豆素、綠原酸等。于紅紅等應(yīng)用超高效液相色譜-四級桿飛行時間質(zhì)譜法，鑒定出綿茵陳提取物中41種成分，其中黃酮、香豆素、有機酸占比較大，另外有9種在該植物中首次發(fā)現(xiàn)。徐桂花等將HPD200 A型大孔吸附樹脂分別用適量水、90%乙醇洗脫，可很好地純化綿茵陳中總有機酸、綠原酸。Tan等通過HPLC-DAD法同時測出不同時期采收的茵陳中13種成分，以綠原酸含量最高。

2.1.3郁金

郁金最早收錄于《唐本草》中，其味辛、苦，性涼，歸心、肝、膽經(jīng)，具有行氣活血、疏肝解郁、清心開竅、清熱涼血的功效，《藥性論》中描述其可治女人宿血氣心痛、冷氣結(jié)聚，它含有姜黃素、揮發(fā)油、多糖、微量元素等多種成分，以姜黃素、揮發(fā)油為主。秦洛宜等利用HPLC法檢測出20 g郁金中含0.041%姜黃素、0.012%去甲氧姜黃素，0.005%雙去甲氧姜黃素。趙應(yīng)學等通過GC-MS法測得3種品系桂郁金揮發(fā)油的得油率為0.07%～0.15%,共有成分有6種，分別為苯并呋喃、β-欖香烯、吉馬酮、γ-欖香烯、石竹烯、莪術(shù)烯。周愛珍、劉晶等分別采用HPLC法、GC法對溫郁金中莪術(shù)二酮、莪術(shù)醇、β-欖香烯等成分的含量同時進行測定，可為該藥材產(chǎn)地加工方法的選擇提供參考。劉玉紅等采用反相高效液相色譜法，測定40批基源郁金藥材中牻牛兒酮含量。蔡多定等通過HPLC法對溫郁金主側(cè)根莖中姜黃素和揮發(fā)油成分含量進行測定，發(fā)現(xiàn)主根莖中兩者較高。Xu等研究了4種姜黃屬植物中鑒別郁金品的UHPLC/Q-TOFMS法，發(fā)現(xiàn)姜黃素、姜黃酮、姜黃烯醇、莪術(shù)酮可作為化學標記物用于鑒定。

2.1.4枳殼

枳殼為蕓香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培變種的干燥未成熟果實，7月份果皮尚綠時采收，自中部橫切為兩半，曬干或低溫干燥，主要含有柚皮苷、新橙皮苷、生物堿、香豆素、檸檬苦素等成分。He等采用高效液相色譜法-四極飛行時間質(zhì)譜(HPLC-Q-TOF-MS)、氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)法，鑒定出枳殼乙醇提取物中共有104種成分，包括13種氨基酸或肽、7種生物堿、18種黃烷酮、14種黃酮、15種多甲氧基類黃酮、6種三萜、9種香豆素、18種揮發(fā)油。丁邑強等利用制備HPLC法從枳殼中分離得到14種黃酮，包含4種黃酮苷、10種多甲氧基黃酮。于曉萌等建立UHPLC法同時測定枳殼黃酮提取物中圣草次苷、新圣草苷、蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷的含量，可用于枳殼中黃酮的定量分析。Liu等以甜菜堿∶乙二醇(1∶4)的深共晶溶劑為提取溶劑，從枳殼中提取出柚皮苷、蕓香柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷，四者含量比甲醇提取時高幾十倍。劉清茹發(fā)現(xiàn)，21批枳殼揮發(fā)油的GC-MS圖譜有20個共有峰，其主要成分為檸檬烯、萜品烯、月桂烯、D-cadinene。張金蓮等通過GC-MS法對水蒸氣蒸餾法提取的枳殼揮發(fā)油進行分析，發(fā)現(xiàn)從粉碎度24、50目樣品中鑒定出的該類成分占總量的99%以上。

2.2復方制劑

李興歡等建立氧化鋁無機陶瓷膜精制金茵利膽膠囊中藥水提液的方法，發(fā)現(xiàn)無機陶瓷膜具有很好的適用性，可為其后期工業(yè)化生產(chǎn)奠定理論基礎(chǔ)。雖然目前尚無關(guān)于金茵利膽膠囊化學成分、質(zhì)量控制的報道，但金茵利膽口服液、金茵利膽顆粒等其他復方制劑均有一定研究進展。王信等對金茵利膽口服液中茵陳、蒲公英、虎杖、黃連、木香、枳殼、五味子、桃仁、甘草進行定性鑒別，發(fā)現(xiàn)TLC斑點清晰，分離效果好，重復性理想，可為該制劑定性分析提供借鑒。李彩東等采用HPLC法對金茵利膽口服液中柚皮苷、新橙皮苷進行定量測定，可作為該制劑質(zhì)量控制的一種方法。張雪等建立HPLC法準確測定金茵利膽顆粒中綠原酸含量，可為該制劑定量分析提供方法。

3藥理作用

3.1利膽

陳宇罡等報道，金茵利膽靈可降低膽石癥豚鼠膽囊黏膜TGR5陽性表達率，減輕膽囊炎癥，減少膽石形成。Yang等研究表明，金錢草提取物能促進SD大鼠膽汁分泌和膽汁排空，并且大劑量下對急性膽囊炎有一定的抗菌作用。Deng等發(fā)現(xiàn)，金錢草可有效地消除小鼠膽固醇結(jié)石。溫幼敏等研究顯示，復方金錢草顆粒可顯著提高大鼠膽汁流量及膽汁中膽紅素濃度。郁金主要作為肝保護劑、利膽藥,但對其單味藥材的利膽作用研究較少，還有待更多實驗數(shù)據(jù)證實。另外，茵陳色原酮也具有加速大鼠膽汁分泌的作用。

3.2保肝

有資料顯示，金茵利膽膠囊可用于非酒精性脂肪肝的治療;金茵利膽口服液可輔助治療新生兒膽紅素血癥,還能聯(lián)合思美泰治療膽汁酸增高性黃疸;金茵利膽靈對實驗性肝損傷有保護作用。

王君明等首次實驗顯示，金錢草乙醇提取物對雷公藤多苷所致肝損傷具有一定保護作用。Wang等研究發(fā)現(xiàn)，金錢草提取物，主要是槲皮素對小鼠急性酒精肝損傷具有保護作用。茵陳對急性肝損傷大鼠有一定保護作用,其中對茵陳蒿湯利膽作用的研究最多。Hong等采用HPLC-DAD法，檢測出茵陳80%無水乙醇提取物中7-羥基香豆素對人體肝損傷有一定保護作用。陳一凡等以不同配比的茵陳-郁金混合液對四氯化碳所致肝纖維化大鼠進行灌胃，發(fā)現(xiàn)兩者比例為1∶2時療效最佳，纖維化程度最輕，呈現(xiàn)出一定治療作用。Pan發(fā)現(xiàn)，枳殼中柚皮苷可減輕硫酸鎳對大鼠的肝毒性。

3.3利尿排石

金錢草可防止泌尿系統(tǒng)結(jié)石,治療尿結(jié)石，其多糖對離體膀胱平滑肌有一定收縮作用，有促進排尿的趨勢，能在一定程度上促進原尿中鈉、鉀、氯離子的排出。

3.4其他

楊欣等通過GC-MS法檢測廣金錢草揮發(fā)油，初步篩選出其抗炎成分。有報道采用β-淀粉樣蛋白小鼠癡呆模型，發(fā)現(xiàn)溫郁金提取物對AD小鼠學習記憶能力有良好的改善作用。郁金提取物具有一定抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移的作用。張奕等研究茵陳水提物對新生豚鼠高膽紅素血癥的耳蝸核凋亡的保護作用，發(fā)現(xiàn)它可有效預(yù)防高膽紅素對聽覺神經(jīng)的損傷。茵陳還有抗炎、降血脂等作用。譚舒舒等報道，枳殼中蕓香柚皮苷、橙皮苷能明顯促進正常小鼠小腸蠕動。枳殼揮發(fā)油對蠕形螨活性有很好的抑制作用,可抑制心肌重構(gòu)、血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管舒縮和脂質(zhì)代謝,同時還可能存在抗高尿酸血癥、抗痛風性關(guān)節(jié)炎的潛在作用。

4結(jié)語

目前，文獻中對金錢草、茵陳、郁金、枳殼等單味藥材的研究較廣泛，但鮮有涉及金茵利膽復方化學成分、藥理作用、質(zhì)量標準等方面的報道。對復方制劑的研究可從單味藥材結(jié)合相關(guān)制劑中尋找突破口，以茵陳、金錢草、枳殼等藥材的化學成分、藥理作用研究作為金茵利膽復方質(zhì)量標準的物質(zhì)基礎(chǔ)，進行更深入的探索。

近年來，文獻已報道采用TLC、HPLC等方法對金茵利膽顆粒、金茵利膽口服液、金茵利膽靈等復方制劑進行定量和定性分析，但目前有關(guān)金茵利膽膠囊化學成分、藥理作用的研究較少，導致其質(zhì)量標準的制定缺乏理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。隨著指紋圖譜、一測多評、液質(zhì)/氣質(zhì)聯(lián)用等新技術(shù)在中藥成分研究中的不斷應(yīng)用，以及代謝組學、腸道菌群等生物技術(shù)的不斷發(fā)展，將能更好地研究金茵利膽復方制劑的代謝途徑，從而為其質(zhì)量標準的建立提供藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

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