1 點擊化學簡介

點擊化學(Click chemistry)由化學家Sharpless于2001年首次提出，又叫“鏈接化學”、“速配接合組合化學”，是一種新型合成方法，其核心是通過一系列可靠高效又具有選擇性及模塊化的化學反應生成含雜原子的化合物，從而實現(xiàn)碳雜原子的連接(C—X—C)，突破傳統(tǒng)化學合成方法的制約。

點擊化學通常具有以下特征:反應模塊化，可與其他反應組合;無有毒有害等副產(chǎn)物;反應效率高，接近定量;反應條件溫和，對水和氧氣不敏感;立體選擇性好;實驗原料易得等。鑒于以上優(yōu)勢，點擊化學已成為目前的熱門研究領域之一，并在材料科學和合成領域得到了大量的應用。

原位點擊化學(In situ click chemistry)是目前點擊化學在合成和其他應用中的常見方法。在合成過程中，參與點擊反應的物質(zhì)均在溶液中生成，無需進行分離提純，只需向反應液中加入另一種能與之發(fā)生點擊反應的試劑即可，簡化了實驗步驟，也在一定程度上提高了反應速率。將原位點擊化學應用于合成類天然產(chǎn)物的研究中，以酶為反應模板，選擇性地連接各模塊組分，可發(fā)現(xiàn)各種酶的高親和力抑制劑。Bhardwaj等以環(huán)氧合酶2為反應容器，將疊氮基標記的吡唑(5、14、27和31)和芳基乙炔進行成對孵育，鑒定出18和21號為環(huán)氧合酶2的特異性抑制劑。與臨床使用的抗炎藥相比，化合物18和21表現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)抗炎活性。Hirose 等利用生理條件下的惰性反應物進行不可逆的靶標導向合成，生成了高親和的抑制劑。通過含疊氮化物Nω-甲基氨基甲酰基-L-精氨酸與乙炔庫之間的特異性偶極環(huán)加成反應，篩選出高親和力的幾丁質(zhì)酶抑制劑，為進一步開發(fā)抑菌性藥物提供了理論基礎。此外，原位點擊化學也被應用于體內(nèi)腫瘤靶向治療、抗HIV病毒因子的篩選、抗體合成等生物醫(yī)學領域。

隨著各學科間的交叉融合，檢測技術與點擊化學聯(lián)用后，展現(xiàn)出強大的分析檢測性能。由于點擊化學反應速率快、立體選擇性好、對溶劑不敏感等特點，基于點擊化學構(gòu)建的分析方法具有檢測限低、線性范圍廣、可對目標分析物進行準確定量的優(yōu)勢，在快速檢測方面有著良好的應用前景。

2 常見的點擊化學反應分類

點擊化學反應主要有4種:環(huán)加成反應、親和開環(huán)反應、非醇醛的羰基反應和碳碳多鍵的加成反應。

2.1 環(huán)加成

環(huán)加成反應即充分利用模塊化反應融合過程，將兩種不飽和的反應物連接起來，形成各種五元雜環(huán)和六元雜環(huán)的反應，如Diels Alder反應及1，3-偶極環(huán)加成反應。研究最多的是1，3-偶極環(huán)加成反應，其中以炔烴和疊氮基的反應最為突出，由Arthur在1983年首次報道，后由Huisgen等正式確立為一類重要的新型反應。在一價銅的催化下，炔基和疊氮基的不飽和鍵發(fā)生成環(huán)反應(CuAAC反應)，形成1，2，3-三唑，該反應在室溫下即可發(fā)生，且對氧氣、pH值、溫度等條件不敏感，為復雜有機物的合成和生物大分子的改性提供了強有力的技術支持。隨著各種交叉學科的出現(xiàn)，當前基于新型點擊反應試劑構(gòu)建的各類CuAAC檢測方法已有大量報道，主要包括熒光檢測法、比色檢測法、電化學檢測法等(表1)。

CuAAC檢測法通常具有反應基團易修飾、靈敏度好、結(jié)果可視化等優(yōu)勢，然而CuAAC反應需要引入一些具有潛在毒性的金屬催化劑，使其在生物醫(yī)藥以及食品領域的應用受限。

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