中藥（包括中藥材、中藥飲片、中藥復(fù)方制劑）作為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的物質(zhì)基礎(chǔ)，其質(zhì)量是保證臨床有效性、安全性的基礎(chǔ)，中藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量評(píng)價(jià)體系不健全是制約其現(xiàn)代化發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。我國(guó)先輩依據(jù)用藥經(jīng)驗(yàn)和臨床知識(shí)儲(chǔ)備開(kāi)辟出一條極具中醫(yī)藥特色的基于中藥性狀的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)道路，但由于中國(guó)古代科學(xué)的局限性，存在主觀性強(qiáng)、科學(xué)性不足等問(wèn)題。《中國(guó)藥典》將臨床療效與中藥效應(yīng)成分關(guān)聯(lián)，建立化學(xué)成分物質(zhì)中藥標(biāo)準(zhǔn)，以此來(lái)控制中藥質(zhì)量。

建立現(xiàn)代化中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要在中醫(yī)藥理論思想的指導(dǎo)下，充分利用中醫(yī)藥整體觀思想的優(yōu)勢(shì)，重視中藥藥性、復(fù)方配伍對(duì)臨床療效的復(fù)雜作用，應(yīng)用多學(xué)科、多技術(shù)進(jìn)行總體設(shè)計(jì)，不斷革新中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式，形成以中藥有效性為主體，活性物質(zhì)為基礎(chǔ)，多學(xué)科知識(shí)交互，多技術(shù)與方法共支撐的質(zhì)量評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)。

1中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系發(fā)展歷程

1.1傳統(tǒng)中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的發(fā)展

中藥真?zhèn)渭捌淦焚|(zhì)優(yōu)劣直接影響臨床用藥的有效性、安全性，中醫(yī)藥古籍中，常見(jiàn)以中藥“形”“色”“氣”“味”等性狀表征判斷中藥真?zhèn)我约捌焚|(zhì)優(yōu)劣的描述，我國(guó)古代醫(yī)藥學(xué)家依據(jù)長(zhǎng)期臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)及知識(shí)儲(chǔ)備，建立了一套基于中藥性狀表征與其內(nèi)在品質(zhì)聯(lián)系規(guī)律的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。發(fā)展至現(xiàn)代，顯微鏡等精密儀器的出現(xiàn)使得中藥性狀鑒定進(jìn)入細(xì)胞、分子水平，一定程度上改善了鑒定者對(duì)性狀表征的主觀因素影響，賦予其準(zhǔn)確、科學(xué)內(nèi)涵。著名中藥學(xué)家謝宗萬(wàn)教授吸收幾千年來(lái)先輩的理論精粹和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對(duì)傳統(tǒng)中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系進(jìn)行理論梳理并作出高度肯定，概括出“辨狀論質(zhì)”思想，但“狀”與“質(zhì)”的對(duì)應(yīng)關(guān)系與相關(guān)性分析尚缺乏系統(tǒng)性研究。傳統(tǒng)“辨狀論質(zhì)”質(zhì)量評(píng)價(jià)體系具有表現(xiàn)直觀、操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，在中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)中占有重要地位，但存在鑒定者主觀影響強(qiáng)、性狀屬性客觀化表達(dá)和質(zhì)量屬性量化困難等局限性，借助電子鼻、電子舌、物性測(cè)定儀等現(xiàn)代電子感官儀器已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)部分性狀表征的客觀數(shù)據(jù)化表達(dá)。“辨狀論質(zhì)”核心理念強(qiáng)調(diào)基于經(jīng)驗(yàn)，探尋中藥性狀與其整體質(zhì)量之間的聯(lián)系，目前還不能科學(xué)闡釋其中的內(nèi)在聯(lián)系，是一種模糊評(píng)價(jià)方式，忽視了中藥處方配伍、物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制研究的重要性。

1.2現(xiàn)代中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的發(fā)展

中藥化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究是開(kāi)展質(zhì)量評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制的關(guān)鍵。在中藥活性成分研究的基礎(chǔ)上辨識(shí)質(zhì)量關(guān)鍵物質(zhì)，通過(guò)設(shè)置指標(biāo)限量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量合格與否，以此進(jìn)行質(zhì)量控制，即“找成分，測(cè)含量”模式，是現(xiàn)代中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制的主要研究思路和方式。指紋圖譜是進(jìn)行中藥質(zhì)量研究最為常用的分析方法之一，具有信息量大、特征性強(qiáng)、整體性和模糊性等特點(diǎn)，可宏觀反映中藥化學(xué)信息的整體狀況，實(shí)現(xiàn)中藥內(nèi)在質(zhì)量的有效表征。中藥有效性是中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的核心，單純用化學(xué)分析的方法孤立檢測(cè)指標(biāo)成分的含量，不能反映中藥整體藥效，開(kāi)展中藥譜效關(guān)系的研究，將指紋圖譜與中藥藥效有機(jī)結(jié)合，通過(guò)建立“譜-效”數(shù)學(xué)模型闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，更全面地反映了中藥質(zhì)量。由于中藥天然的質(zhì)量波動(dòng)性以及化學(xué)組成固有的復(fù)雜性，僅依靠化學(xué)評(píng)價(jià)方法不足以滿(mǎn)足現(xiàn)代中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的要求，生物評(píng)價(jià)是在特定的實(shí)驗(yàn)條件下，定性或定量評(píng)價(jià)供試藥物作用于生物體系（整體動(dòng)物、離體組織、器官、微生物和細(xì)胞以及相關(guān)生物因子等）所表達(dá)出的特定生物效應(yīng)，具有總體評(píng)價(jià)和表征中藥有效性、安全性的作用，可提高中藥質(zhì)量評(píng)控的針對(duì)性、專(zhuān)屬性，一定程度上豐富了現(xiàn)代中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系指導(dǎo)臨床用藥的科學(xué)內(nèi)涵。劉昌孝院士綜合考慮中藥傳統(tǒng)理論、遣藥組方、劑型制備等復(fù)雜性，依據(jù)中藥化學(xué)成分復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和中藥生源途徑等方面，于2016年提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物（qualitymarker,Q-Marker）概念，數(shù)年來(lái)，基于Q-Marker的質(zhì)量評(píng)控工作已經(jīng)成為了中藥質(zhì)量研究的熱點(diǎn)之一。

2基于Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)研究思路

Q-Marker是存在于中藥材和中藥產(chǎn)品中固有的或加工制備過(guò)程中形成的、與中藥功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，是反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)，依據(jù)質(zhì)量關(guān)鍵物質(zhì)在中藥材、飲片、復(fù)方及其制劑中的“存在性”“特有性”“可測(cè)性”及中醫(yī)藥理論“物質(zhì)功效關(guān)聯(lián)性”和在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的“物質(zhì)溯源性和傳遞性”5大元素。提出復(fù)方Q-Marker“有效性”“特有性”“可測(cè)性”“溯源和傳遞”以及“配伍環(huán)境”5原則。Q-Marker本質(zhì)是與中藥功效屬性密切相關(guān)的、某中藥特有并具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的、可以進(jìn)行定性定量的化學(xué)成分，其理念是以中醫(yī)藥理論為核心，以多學(xué)科知識(shí)網(wǎng)絡(luò)為支撐，針對(duì)中藥生物屬性、中藥復(fù)方配伍以及中藥產(chǎn)品生產(chǎn)制備過(guò)程等多層面，構(gòu)建中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制關(guān)聯(lián)鏈，用以闡釋中藥質(zhì)量關(guān)鍵屬性的本質(zhì)內(nèi)涵和中藥質(zhì)量共性問(wèn)題的思維方式，著眼于中藥材至中藥產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程特定核心質(zhì)量物質(zhì)的溯源和傳遞，對(duì)全過(guò)程質(zhì)量的動(dòng)態(tài)進(jìn)行分析控制，保證中藥有效性。目前，以Q-Marker現(xiàn)階段研究實(shí)質(zhì)是對(duì)能反映中藥及其產(chǎn)品有效性、特有性及安全性相關(guān)聯(lián)的中藥化學(xué)物質(zhì)的研究，需要攻克的難點(diǎn)在于Q-Marker的辨識(shí)及“性-效-物”關(guān)系鏈的探索。進(jìn)行Q-Marker研究，可以通過(guò)中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制關(guān)聯(lián)鏈辨識(shí)質(zhì)量標(biāo)志成分，建立基于Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)模式，為現(xiàn)代化中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系提供參考。

2.1中藥藥性理論Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥藥性理論是中醫(yī)藥理論體系下的認(rèn)識(shí)論和方法論，是根據(jù)機(jī)體用藥后的客觀事實(shí)，用中醫(yī)藥理論思維方式對(duì)中藥性能進(jìn)行分析、歸納和解釋而形成的規(guī)律性總結(jié)，具有“性效互表”的特點(diǎn)，主要包括“溫、熱、寒、涼”四性，“辛、酸、苦、甘、咸”五味，升降沉浮與歸經(jīng)。中醫(yī)藥理論體系指導(dǎo)下的中藥有效性，藥性不可避免，如患有熱癥，用寒、涼藥物可以緩解或消除病癥?；诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)植物類(lèi)中藥藥性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)來(lái)源于相同藥性中藥化合物之間的結(jié)構(gòu)相似程度較高，采用代謝組學(xué)方法探究黃芪及其拆分組分發(fā)揮溫?zé)嵝в玫淖饔猛緩?，?gòu)建“性-效-物”關(guān)系，結(jié)果表明其中的毛蕊異黃酮通過(guò)上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγcoactivator-1α，PGC-1α）/核呼吸因子（nuciearrespiratoryfactor1,NRF1）通路關(guān)鍵蛋白表達(dá)，調(diào)控甘油磷脂和不飽和脂肪酸代謝影響能量代謝，是黃芪發(fā)揮溫?zé)嵝?yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。進(jìn)行Q-Marker研究，可以在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，以中藥藥性與中藥物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)性分析為出發(fā)點(diǎn)，以“性-效-物”關(guān)系為著力點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)Q-Marker的精準(zhǔn)辨識(shí)，以此實(shí)現(xiàn)表征“性-效-物”質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.2中藥配伍規(guī)律Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥方劑是基于中醫(yī)“辨證論治”和整體觀思想應(yīng)用于治療疾病的重要表現(xiàn)形式和主要手段，“方以藥成”，中藥配伍規(guī)律用于指導(dǎo)中藥方劑組方，講究“七情六和”和“君、臣、佐、使”原則。中藥方劑配伍針對(duì)證、癥、病以法遣藥，兼顧病變主次、標(biāo)本緩急上下兼顧，結(jié)合藥物特性妥善配伍，體現(xiàn)了中醫(yī)整體動(dòng)態(tài)觀。配伍講究主從有序，君藥一般用量最大，用于治療患者主病或主證，臣藥與君藥相須或相使配伍可增強(qiáng)方劑對(duì)主病的治療效果或者輔助治療兼病或兼證，佐藥輔助君、臣藥發(fā)揮治療效果，使藥起調(diào)和諸藥之效，“君、臣、佐、使”這一配伍結(jié)構(gòu)說(shuō)明了方劑中中藥的主次之分，中藥配伍的系統(tǒng)性及其量、效互表的特點(diǎn)可用于指導(dǎo)方劑及制劑Q-Marker的發(fā)現(xiàn)和辨識(shí)。應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)以及Q-Marker特性初步獲得大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、大黃酚、番瀉苷B、(+)-兒茶素、沒(méi)食子酸為桃核承氣湯及其君藥大黃發(fā)揮活血化瘀功效作用于卒中時(shí)大黃的Q-Marker。

2.3譜-效關(guān)系Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)于單體成分藥物，由于藥效與成分含量呈現(xiàn)正比關(guān)系，可通過(guò)含量測(cè)定達(dá)到質(zhì)量評(píng)價(jià)的目的，但是由于中藥多成分體系以及中藥復(fù)方配伍復(fù)雜性，對(duì)單一成分進(jìn)行控制并不能反映其真實(shí)質(zhì)量。中藥指紋圖譜是我國(guó)廣為接受的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，可以直觀展現(xiàn)出中藥所含化學(xué)成分和數(shù)量，揭示中藥化學(xué)特征，可以從化學(xué)信息的角度評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量，譜-效關(guān)系分析是將指紋圖譜所表達(dá)的化學(xué)信息與藥理功效作用相結(jié)合，可用于篩選能夠真實(shí)反映產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的標(biāo)志物。中藥指紋圖譜技術(shù)結(jié)合聚類(lèi)分析、主成分分析和相似度評(píng)價(jià)等化學(xué)計(jì)量技術(shù)，可以全面地反映藥材所含化學(xué)成分的相對(duì)關(guān)系，達(dá)到對(duì)中藥材及中藥產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)的目的。采用譜-效關(guān)系研究方法，通過(guò)建立藏藥全緣葉綠絨蒿Meconopsisintegrifolia(Maxim.)Franch全草（非花入藥部位）（HMI）提取物指紋圖譜，液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)分析其提取物組分，應(yīng)用主成分分析與灰色關(guān)聯(lián)度分析搭建HMI提取物指紋圖譜共有峰與抗氧化作用關(guān)系，高速逆流色譜法分離，為HMI質(zhì)量評(píng)價(jià)與指控指標(biāo)研究提供參考。

2.4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)

Q-Marker的發(fā)現(xiàn)應(yīng)綜合考慮中藥中盡可能多的化學(xué)成分，初步篩選后選取可能作為Q-Marker的化學(xué)成分進(jìn)行分析。依賴(lài)文獻(xiàn)檢索是Q-Marker來(lái)源定位的常用方法，但是存在知識(shí)銜接不完整，缺乏系統(tǒng)性分析、關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模糊等缺點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)是一種源自系統(tǒng)生物學(xué)、藥理學(xué)和分子網(wǎng)絡(luò)的新方法，通過(guò)構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，挖掘有效組分與作用機(jī)制之間的潛在關(guān)系，可以在分子以及整體水平上識(shí)別活性成分及其潛在靶點(diǎn)和機(jī)制，展現(xiàn)了預(yù)測(cè)中藥對(duì)特定疾病干預(yù)靶點(diǎn)與機(jī)制途徑的可能性，使得“效用-成分-機(jī)制”關(guān)系脈絡(luò)清晰。近些年，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)廣泛應(yīng)用于Q-Marker來(lái)源定位研究。應(yīng)用指紋圖譜技術(shù)指認(rèn)白芍水煎液和當(dāng)歸四逆湯中5個(gè)化學(xué)成分，明確成分傳遞規(guī)律，體現(xiàn)Q-Marker傳遞與溯源性以及成分可測(cè)性，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)分析10個(gè)核心靶點(diǎn)的調(diào)控信號(hào)通路，構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，以此分析其有效性，為其Q-Marker分析預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

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