外耳道真菌病（otitisexternamycotica，OEM）是一種由各種病原體真菌感染引起，以耳癢、耳溢液等一定程度影響生活質(zhì)量為主要癥狀的常見耳部疾病。若未積極治療，病情未被控制，真菌進(jìn)一步侵襲耳道深部，甚至進(jìn)入血液，可引起預(yù)后較差的深部真菌疾病及全身性炎癥反應(yīng)。廣東屬于亞熱帶季風(fēng)氣候，潮濕環(huán)境較其他地區(qū)更利于真菌滋生及肆虐。

分析探討近期國際上多例由耳念珠菌感染發(fā)生的OEM案例，發(fā)現(xiàn)此“超級(jí)真菌”引發(fā)感染具有侵襲性強(qiáng)、多耐藥、致死率高等特點(diǎn)，因此，我們需對(duì)此病重視。硝酸咪康唑乳膏、醋酸曲安奈德益康唑乳膏、3%硼酸洗液被廣泛用于外耳道真菌感染治療，筆者多年臨床觀察發(fā)現(xiàn)使用3%硼酸洗液聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑乳膏治療具有更好療效。本研究選擇我院97例OEM患者臨床資料，著重分析患者臨床特征、真菌培養(yǎng)結(jié)果及3種不同治療方案的臨床效果。

1資料與方法

1.1臨床資料。

回顧性收集湛江中心人民醫(yī)院2016年10月～2019年11月收治外耳道真菌感染患者97例，其中男56例，女41例；年齡19～72歲；病程7d～31年之間?；颊呔驮\時(shí)多以反復(fù)耳癢發(fā)作為主訴，89例患者有日常掏耳行為，12例患者有洗耳習(xí)慣。除5例患者患有糖尿病外，其余均無嚴(yán)重慢性器質(zhì)性疾病病史。

1.2診斷方法。

外耳道真菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用耳鼻咽喉疾病診療學(xué)》，①癥狀：耳癢及悶脹感，若外耳道痂皮形成可出現(xiàn)耳聾、耳鳴，合并感染時(shí)可出現(xiàn)外耳道腫脹、疼痛和流膿等。②耳鏡檢查：外耳道深部可見黃黑色或白色粉末狀或絨毛狀真菌覆蓋，菌膜常累及遮蓋鼓膜；除去真菌痂皮及團(tuán)塊后局部皮膚可出現(xiàn)充血、糜爛或滲血，病變不侵犯骨質(zhì)。③真菌鑒定：外耳道分泌物鏡檢或真菌培養(yǎng)可見樹枝狀菌絲或圓形、橢圓形芽孢。

1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為外耳道真菌感染患者，②年齡18歲以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整者，②合并其他部位真菌感染者，③長(zhǎng)期服用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物者，④合并其他相關(guān)因素影響療效評(píng)估者，⑤妊娠期、哺乳期婦女。

1.4真菌培養(yǎng)及鑒定方法。

用無菌拭子采集患者外耳道碎屑或分泌物制作標(biāo)本，使用濃度10%氫氧化鉀對(duì)標(biāo)本進(jìn)行壓片，經(jīng)革蘭、高碘酸-無色品紅染色后，放置顯微鏡下觀察。將標(biāo)本接種于添加有氯霉素、放線菌酮的沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基中，5%CO2溫箱培養(yǎng)2w，溫度25～28℃，觀察真菌生長(zhǎng)情況。

結(jié)果為陰性則繼續(xù)培養(yǎng)2w，仍為陰性者則可排除真菌感染；培養(yǎng)結(jié)果為陽性者，則根據(jù)菌落生長(zhǎng)形態(tài)和顯微鏡下觀察到的菌絲情況鑒定真菌具體種類。真菌培養(yǎng)分離步驟嚴(yán)格遵照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》執(zhí)行。采用ATEExpression細(xì)菌鑒定儀及配套試劑（法國生物梅里埃公司）對(duì)菌株分析和鑒定，采用K-B紙片擴(kuò)散法行藥敏試驗(yàn)。所有病例真菌培養(yǎng)及鑒定、抗真菌藥敏實(shí)驗(yàn)均由我院檢驗(yàn)科專業(yè)技師操作。

1.5治療方法。

本研究所有病例均給予局部用藥治療。首先，使用吸引器盡量清除外耳道分泌物和痂皮，然后用安爾碘等消毒液棉棒進(jìn)行外耳道清潔，再局部給予抗真菌藥物外涂。97例患者分別應(yīng)用硝酸咪康唑乳膏（商品名：達(dá)克寧，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H61020001）涂耳；醋酸曲安奈德益康唑乳膏（商品名：扶嚴(yán)寧，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020126）涂耳；3%硼酸洗液（上海運(yùn)佳黃浦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022883）灌耳后聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑乳膏涂耳；共3種方案抗真菌藥物治療。外涂藥膏均涂抹于患耳外耳道，2次/d，早晚各涂1次，治療周期2～4w。3%硼酸洗液聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑乳膏治療的具體操作流程：耳內(nèi)鏡直視下于患耳用10～20ml硼酸洗液灌洗外耳道，灌洗后再將醋酸曲安奈德益康唑乳膏均勻涂抹患耳外耳道。

由科室安排1名固定的專業(yè)耳科醫(yī)師對(duì)所有在本院就診的外耳道真菌感染患者及其家屬進(jìn)行涂藥方法培訓(xùn)，確保每位受試者均可接受或完成規(guī)范合理的涂藥操作，達(dá)到良好治療效果。同時(shí)，對(duì)所有患者進(jìn)行健康宣教，囑其在用藥間歇期盡量保持患耳干燥，避免挖耳，遵醫(yī)囑用藥及隨訪。

1.6療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

治愈：療程結(jié)束后患耳外耳道真菌病癥狀、體征消失，耳道清潔，真菌培養(yǎng)陰性；有效：療程結(jié)束后患耳外耳道真菌病癥狀、體征均有所改善，耳道仍有輕度充血，真菌培養(yǎng)結(jié)果陰性或陽性；無效：療程結(jié)束后患耳外耳道真菌病癥狀、體征無明顯改善，真菌培養(yǎng)陽性?？傆行?[（治愈+有效）/總病例數(shù)]×100%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示，組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)法或卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料。

97例外耳道真菌病患者，男性56例（57.7%），女性41例（42.3%），男性稍多于女性；不同年齡段的患病數(shù)量有所差別，19～30歲27例（27.8%），31～50歲21例（21.7%），51～72歲49例（50.5%），51～72歲年齡段患者數(shù)占總患病人數(shù)一半以上；患病部位，左耳46例（47.4%），右耳38例（39.2%），雙耳13例（13.4%），以單耳發(fā)病為主，雙耳發(fā)病相對(duì)少見。

2.2病原菌分布。

97例（110耳）外耳道真菌病共檢出真菌110株，其中黃曲霉菌38株，所占比例最高，其次為黑曲霉菌和白色念珠菌（表1）。

2.3療效比較。

3種不同治療方案總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.1996，P=0.009）（表2）。3%硼酸洗液聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑組典型患者治療前、后耳內(nèi)鏡比較（圖1）。

2.4不同治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率、疾病復(fù)發(fā)率比較。

治療期間硝酸咪康唑乳膏組有1例患者出現(xiàn)惡心欲吐，伴輕微頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率2.94%；醋酸曲安奈德益康唑乳膏組有1例出現(xiàn)皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.13%；3%硼酸洗液聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑乳膏組出現(xiàn)頭痛1例，耳部燒灼感1例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.68%。3個(gè)組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.666，P>0.05）。

全部患者均隨訪6個(gè)月，其中硝酸咪康唑乳膏組復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率11.76%；醋酸曲安奈德益康唑乳膏組復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率9.38%；3%硼酸洗液聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑乳膏組復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率6.45%。3個(gè)組間疾病復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.607，P>0.05）。

3討論

外耳道真菌病是耳部常見病和多發(fā)病，是由于外耳道皮膚淺層出現(xiàn)真菌感染所導(dǎo)致急性或慢性炎癥性疾病。有關(guān)外耳道真菌病的具體病因目前尚未明確，多項(xiàng)研究表明不當(dāng)掏耳行為、習(xí)慣性洗耳等可破壞外耳道耵聹腺，降低其對(duì)真菌抑制作用；同時(shí)還易引起外耳道皮膚損傷，增加交叉感染風(fēng)險(xiǎn)。外耳道內(nèi)環(huán)境破壞是導(dǎo)致真菌異常繁殖引發(fā)局部炎癥的重要原因，本研究97例中有93例存在規(guī)律性掏耳或洗耳行為，這類不良習(xí)慣或許是引發(fā)耳部真菌感染導(dǎo)火索。

此外，先天性外耳道異常、年齡等因素也與真菌性外耳道炎發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)。本研究一半以上患者年齡在50歲以上，可能與部分中老年患者日常生活中常不注意保持干耳狀態(tài)，以及年老后免疫力下降、外耳道自動(dòng)排泄功能降低等因素有關(guān)。外耳道真菌病患者中男性所占比例大于女性，與其他研究結(jié)果一致，主要與男性油脂、汗液分泌相對(duì)旺盛等原因有關(guān)。

明確外耳道真菌種類和病原學(xué)特征是保障疾病診治效果的必要條件。由于真菌菌屬眾多，不同菌屬的生長(zhǎng)習(xí)性及對(duì)藥物敏感性均存在較大差異，故明確病原學(xué)特征，有助于精準(zhǔn)用藥，保證臨床療效。易引起外耳道真菌病的常見菌屬主要有曲霉菌、念珠菌、假絲酵母菌和青霉菌等。本研究結(jié)果顯示97例（110耳）外耳道真菌病患者中，曲霉菌患者所占比例最大，為59例（66耳）；念珠菌患者次之，為25例（29耳），與Omran等報(bào)道一致。

由于外耳道真菌屬于侵犯皮膚角質(zhì)層淺部的真菌感染疾病，使用全身抗真菌藥物對(duì)肝腎功能副作用較大，因此，目前臨床治療多以“滴耳”、“軟膏涂抹”、“粉劑噴灑”等局部用藥為主。

本研究藥物包括硝酸咪康唑乳膏、醋酸曲安奈德益康唑軟膏、3%硼酸洗液共3種。硝酸咪康唑?qū)儆谶量╊惪拐婢?，作用機(jī)制主要是通過干擾細(xì)胞色素p450活性阻止麥角固醇生物合成，干擾真菌細(xì)胞膜合成及細(xì)胞代謝。醋酸曲安奈德益康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥物，主要成分為硝酸益康唑，同時(shí)含有少量醋酸曲安奈德。其中，硝酸益康唑主要通過影響真菌細(xì)胞膜通透性和合成，擾亂細(xì)胞內(nèi)代謝，產(chǎn)生中間產(chǎn)物甲基化醇，造成或加劇包括曲霉菌在內(nèi)的多種真菌細(xì)胞損傷；曲安奈德為糖皮質(zhì)激素，對(duì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、變態(tài)反應(yīng)均有明顯抑制作用，可迅速減輕或緩解真菌感染造成的外耳道不適癥狀。

3%硼酸洗液呈弱酸性，溫和無刺激，被廣泛用于皮膚、黏膜（腔）和角膜等組織部位，硼酸可與細(xì)菌、真菌蛋白質(zhì)中的氨基相結(jié)合，抑制真菌生長(zhǎng)、繁殖，還可減輕局部皮膚黏膜炎癥反應(yīng)。本研究認(rèn)為醋酸曲安奈德益康唑的治療效果優(yōu)于硝酸咪康唑，硼酸洗液聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑的治療效果又優(yōu)于單純使用醋酸曲安奈德益康唑，三種不同治療方式在不良反應(yīng)發(fā)生率、疾病復(fù)發(fā)率上均無顯著差異。

主要原因?yàn)椋孩俅姿崆材蔚乱婵颠蛉楦嘀泻猩倭刻瞧べ|(zhì)激素，較硝酸咪康唑更加迅速地緩解局部炎癥反應(yīng)，提高療效的同時(shí)，還可通過加速真菌生長(zhǎng)和分裂，使抗真菌藥物更好發(fā)揮滅菌作用，此外曲安奈德適用于皮膚真菌感染以及真菌與細(xì)菌所致的混合感染，因此對(duì)于臨床上常見的細(xì)菌真菌交互感染均具有良好療效；②外耳道解剖學(xué)構(gòu)造存在一定生理曲度，在應(yīng)用乳膏類制劑局部涂抹時(shí)不能完全覆蓋病變部位，故而通常存在真菌殘留易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，內(nèi)鏡下使用3%硼酸洗液灌洗可深入外耳道內(nèi)部，在抑制真（細(xì)）菌生長(zhǎng)、減輕局部炎癥滲出的同時(shí)，有助于解決乳膏涂抹不徹底的難題，故而兩者聯(lián)合使用可在不增加不良反應(yīng)基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高療效。但需注意硼酸灌洗時(shí)間不宜過長(zhǎng)，以免產(chǎn)生蓄積，導(dǎo)致發(fā)熱、頭暈、嘔吐、厭食和腹瀉等慢性中毒癥狀。

綜上所述，外耳道真菌病發(fā)生與挖耳、洗耳等不良生活習(xí)慣緊密相關(guān)，最常見致病真菌為曲霉菌，占所有病例數(shù)50%以上。應(yīng)用內(nèi)鏡下灌洗聯(lián)合抗真菌藥物局部外涂治療該病療效顯著，值得推廣。

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