8 綠色期望水平(green aspiration level，GAL)

綠色期望水平(GAL)是制藥行業(yè)近年來發(fā)展的一種衡量工藝綠色化程度的工具。相對(duì)于生命周期評(píng)價(jià)，該方法僅需要幾類核心的指標(biāo)數(shù)據(jù)，即可核算出工藝改進(jìn)后所減少的廢物排放量。其主要指標(biāo)有四個(gè)：

1) 明確的合成起始點(diǎn)

合成反應(yīng)起始點(diǎn)的選擇對(duì)于計(jì)算工藝的綠色化水平至關(guān)重要，某些工藝使用的起始原料，有可能是其他工藝的中間體甚至是產(chǎn)物。最近，全球幾大制藥公司對(duì)GAL衡量指標(biāo)的起始原料做了明確的規(guī)定：首先，原料的價(jià)格不得超過100美元/mol；其次，起始原料可以是列在行業(yè)內(nèi)大公司原料目錄里的試劑，并且它們都有明確的價(jià)格；最后，批量報(bào)價(jià)或自定義報(bào)價(jià)的試劑不能算作起始原料。

2) 完整工藝的環(huán)境因子(complete environmental factor，cEF)

如前所述，在計(jì)算環(huán)境因子時(shí)，水并沒有包括在廢物之列。但制藥行業(yè)的廢物是考慮水的。為了以示區(qū)別，這里的環(huán)境因子用cEF來表示，它與PMI直接關(guān)聯(lián)，cEF=PMI−1。

3) 商業(yè)化藥物生產(chǎn)中所產(chǎn)生廢物的歷史平均值

這個(gè)平均值是目前商業(yè)化藥物生產(chǎn)過程的平均cEF值(156 kg?kg−1)與它們平均復(fù)雜度(5.9)的比值，為26。當(dāng)然，它只是通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算出的一個(gè)均值。相信隨著制藥業(yè)綠色化水平的不斷提高，這一數(shù)值也會(huì)隨之做出相應(yīng)的調(diào)整。

4) 藥物理想合成工藝的復(fù)雜度

復(fù)雜度(complexity)是GAL中的一項(xiàng)重要指標(biāo)。藥物分子合成路線通常較長(zhǎng)，同一分子合成路線也不盡相同。合成路線中形成碳碳鍵、碳雜原子鍵的反應(yīng)步數(shù)，加上策略性的氧化還原過程來形成目標(biāo)分子中官能團(tuán)的步數(shù)即為GAL的復(fù)雜度。而非策略性的氧化還原、基團(tuán)保護(hù)與去保護(hù)、官能團(tuán)之間的相互轉(zhuǎn)化則屬于輔助步驟，不計(jì)入復(fù)雜度。有些文獻(xiàn)也會(huì)把動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分、結(jié)晶誘導(dǎo)手性拆分、手性柱分離等過程也列入輔助步驟之中。與復(fù)雜度相對(duì)應(yīng)的還有一個(gè)工藝?yán)硐攵?ideality)的衡量指標(biāo)，它定義為：復(fù)雜度/總步數(shù) × 100%。

基于以上指標(biāo)，藥物生產(chǎn)工藝的GAL = 復(fù)雜度 × 26 kg?kg−1。而工藝的相對(duì)綠色化程度(relative process greenness，RPG) RPG = GAL/cEF。ACS GCI在其網(wǎng)站上推出了一個(gè)簡(jiǎn)易的綠色化學(xué)創(chuàng)新評(píng)分卡計(jì)算器，只需要輸入目標(biāo)藥物的分子量、復(fù)雜度、總步數(shù)和cEF，即可得出反應(yīng)的綠色化程度以及廢物的減排量。我們以商業(yè)化的藥物達(dá)比加群(Dabigatran)為例，通過創(chuàng)新評(píng)分卡對(duì)其幾條合成工藝的綠色性做一個(gè)評(píng)價(jià)(圖4)。

達(dá)比加群是新一代口服抗凝藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑(DTIs)，用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。達(dá)比加群三條商業(yè)化的合成路線如圖5所示。與第一代商業(yè)合成路線相比，第二代路線使用更加高效和環(huán)境友好的三丙環(huán)磷酐(T3P)為偶聯(lián)試劑，并避免了脒類基團(tuán)的后期引入。而第三代路線直接使用對(duì)氨基苯基脒鹽酸鹽為試劑，避免了基團(tuán)的保護(hù)，并且使用催化量的KI和四丁基碘化銨(TBAI)為偶聯(lián)試劑，在放大反應(yīng)規(guī)模的同時(shí)也提升了反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。表1列出了達(dá)比加群早期、后期以及三條商業(yè)化合成路線的cEF、復(fù)雜度和合成步數(shù)。將這三項(xiàng)指標(biāo)以及分子量輸入在創(chuàng)新評(píng)分卡，它會(huì)自動(dòng)計(jì)算給出工藝的理想度、RPG、創(chuàng)新評(píng)分以及廢物減排量(圖4)。

需要注意的是，創(chuàng)新評(píng)分是根據(jù)相對(duì)綠色化程度(RPG)給出的。對(duì)不同階段的工藝，RPG要求也不同。早期開發(fā)路線，RPG大于66%的為“excellent”，48%–66%為“good”，29%–48%為 “average”。后期開發(fā)路線，RPG大于146%的為“excellent”，103%–146%為“good”，59%–103%為 “average”。而對(duì)于商業(yè)化路線，“excellent”的RPG需大于222%，“good”的標(biāo)準(zhǔn)在168%–222%之間， “average”為113%–168%。由表1及圖4可以看出，相比于比早期合成路線，第三代商業(yè)化工藝的理想度為77%，綠色化程度(RPG)提高了157%，每生產(chǎn)1 kg藥物可減少廢物排放163 kg。

9 結(jié)語

過去幾十年，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界一直在討論如何正確地使用恰當(dāng)?shù)?u>綠色化衡量指標(biāo)，來促進(jìn)商業(yè)界、政府和化學(xué)行業(yè)對(duì)綠色化學(xué)的重視以及落實(shí)。早期的指標(biāo)主要聚焦于反應(yīng)或工藝所產(chǎn)生廢物的量化上，現(xiàn)在的綠色化衡量指標(biāo)考查的范圍則更為廣泛和綜合，涉及原料來源、生產(chǎn)過程、產(chǎn)品的使用和廢棄等諸多方面。我們很難判斷究竟哪一類指標(biāo)是最優(yōu)的，但毫無疑問，這些量化評(píng)價(jià)指標(biāo)的出現(xiàn)，極大地推進(jìn)了綠色化學(xué)的發(fā)展，也為企業(yè)科技創(chuàng)新、技術(shù)升級(jí)、提高聲譽(yù)提供了新的契機(jī)。隨著環(huán)境保護(hù)意識(shí)越來越深入人心，化學(xué)企業(yè)也應(yīng)該合理地應(yīng)用這些綠色化衡量指標(biāo)，改變傳統(tǒng)觀念，增強(qiáng)社會(huì)責(zé)任感，為自己披上“綠色”的外衣。

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