氧化三甲胺(TMAO)是在人體攝人富含膽堿、 左旋肉堿.卵磷脂等高脂營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后經(jīng)腸道微生物 轉(zhuǎn)化后生成三甲胺(TMA),而后在肝臟的作用下生 成的一種小分子化合物1。有相關(guān)研究表明,心血 管疾病及不良心血管事件的發(fā)生與TMAO的產(chǎn) 生、代謝過(guò)程相關(guān),因此TMAO或可作心血管疾病 診斷及治療的潛在靶點(diǎn)中的。本文就TMAO的生 物學(xué)特性及其與心血管疾病的聯(lián)系進(jìn)行綜述.

1TMAO的合成、代謝及生物特性

人類攝人的食物中的富含磷脂脂.左旋肉堿. 膽堿等物質(zhì),這些物質(zhì)會(huì)在腸道經(jīng)腸道微生物產(chǎn)生 的膽堿三甲胺裂解酶的作用下生成TMA[。TMA 通過(guò)門脈循環(huán)進(jìn)人肝臟后由肝臟生成的黃素單加氧 酶(FMO )氧化成TMAO,最后主要經(jīng)過(guò)腎臟以尿 液的形式排出體外。研究發(fā)現(xiàn)5,將TMA轉(zhuǎn)化為 TMAO的FMO有多種分型,其中以FMO3活性最 強(qiáng)，且男性體內(nèi)FMO3表達(dá)水平較女性顯著偏低。 Shih等[叮]發(fā)現(xiàn)FMO3是調(diào)控膽固醇及其它脂質(zhì)代 謝過(guò)程中的重要影響因子，實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)過(guò)度表達(dá) FMO3可對(duì)TMAO的水平有明顯提高,而抑制 FMO3可使TMAO的水平明顯降低。研究表 明叨,對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行為期1周的廣譜抗生素治療 后發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)TMAO水平明顯降低，由此我們 可以推斷出腸道細(xì)菌的活性與TMAO的產(chǎn)生密切 相關(guān)。也有研究表明[1,血漿TMAO水平與腸道 微生物活性.膽堿類食物攝入量以及FMO活性相 關(guān),其中以腸道菌群生物活性及攝入膽堿類食物量 為主要因素,研究中也發(fā)現(xiàn)比起以肉食或雜食為主 的生物,素食者血TMAO水平明顯更低,且TMAO 水平與基因的關(guān)系不大。TMAO不僅是一種電子 受體,可直接參與氧化反應(yīng),它也是- -種滲透物，可 以參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外滲透壓,除此之外,它還可以促 進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,參與調(diào)節(jié)各種酶的活性和激 素的反應(yīng)活性。

2TMAO與心血管疾病

2.1TMAO與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是--種常見(jiàn)的動(dòng)脈硬化類型?？?結(jié)近些年相關(guān)研究來(lái)看，腸道菌群的種類及數(shù)量的 變化與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程之間存在密切聯(lián)系。相 關(guān)研究表明10],依據(jù)確診動(dòng)脈粥樣硬化的患者體內(nèi) 菌類數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),柯林斯菌屬等數(shù)量有明顯增加,而羅氏菌屬和優(yōu)桿菌屬的數(shù)量則明顯減少。有學(xué)者研究 發(fā)現(xiàn),腸道微生物代謝物TMA和TMAO均對(duì)小鼠 和人發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化呈促進(jìn)作用,并且甜菜堿和 膽堿作為磷脂酰膽堿代謝物均與促進(jìn)小鼠動(dòng)脈粥樣 硬化和人類動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)呈明顯相關(guān)性(10]. 臨床也做了大量探究來(lái)印證以上研究的真實(shí)性,有 一臨床研究表明14], TMAO的水平增高使得急性 心肌梗死心源性休克和死亡的發(fā)生率升高并使得 心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。也有臨床研究表 明[5] ,TMAO水平或可作為預(yù)測(cè)長(zhǎng)期和短期惡性 心血管病事件的一種重要指標(biāo)。此外,TMAO還可 以對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-kB磷酸化進(jìn)行誘導(dǎo)使其轉(zhuǎn) 運(yùn)至核內(nèi),進(jìn)而對(duì)多種動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因表達(dá) 進(jìn)行調(diào)節(jié)，影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成]。這些研究 探索為我們?nèi)蘸筢槍?duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者的診斷及治 療提供新的思路。

2.2 TMAO 與心力衰竭

心力衰竭主要由于心臟的收縮功能和(或)舒張 功能發(fā)生障礙,導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積所致,它是臨 床上多種心血管疾病的常見(jiàn)不良并發(fā)癥。近年來(lái)對(duì) 于心力衰竭患者的診治手段已有明顯的提升,但其 死亡率仍然很高。已有大量研究表明,TMAO與心 力衰竭的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。在一項(xiàng)研究使用橫 向主動(dòng)脈弓縮窄模型來(lái)誘導(dǎo)HF大鼠的實(shí)驗(yàn)中,實(shí) 驗(yàn)結(jié)果證明在引導(dǎo)左心泵血功能下降.加速心室重 構(gòu)進(jìn)展.加快心肌間質(zhì)細(xì)胞和血管周圍纖維化以及 血漿BNP水平升高方面TMAO起到了明顯的促 進(jìn)作用1。Koeth 等[18]經(jīng)研究表明，TMAO可通 過(guò)對(duì)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝進(jìn)行干擾使得動(dòng)脈粥樣

硬化的進(jìn)程明顯加快,誘發(fā)并加快心力衰竭等終末 事件的出現(xiàn)。Sun 等研究者發(fā)現(xiàn)，若將TMAO 水平提高,則會(huì)誘導(dǎo)腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng),同時(shí)加快腎 間質(zhì)纖維化的進(jìn)程并引起水鈉潞留.最終導(dǎo)致腎臟 功能衰退并加快心力衰竭的進(jìn)展。臨床方面對(duì)因急 性心力衰竭人院的患者的研究也發(fā)現(xiàn),TMAO水平 的可以對(duì)住院患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，研究也表 明TMAO與腎功能不全及1年內(nèi)的不良預(yù)后呈明 顯相關(guān)性。針對(duì)心力衰竭患者我們?cè)谂R床上常 用BNP/NT-proBNP等化驗(yàn)項(xiàng)目來(lái)診斷心力衰竭 并探究患者的治療及預(yù)后情況，但一項(xiàng)研究CD表明 相對(duì)于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素BNP和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR),TMAO在預(yù)測(cè)心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)方 面更優(yōu)于前兩者,這為日后我們探究患者的預(yù)后提 供了新的思路。.

2.3TMAO與高血壓

高血壓在全世界范圍內(nèi)都是常見(jiàn)的心血管疾 病，它也是導(dǎo)致心腦血管意外事件的主要原因,其發(fā) 病機(jī)制及治療一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問(wèn)題,目前 認(rèn)為自主神經(jīng)系統(tǒng).腎素血管緊張素系統(tǒng)及腎臟系 統(tǒng)功能是血壓平衡維持的主要機(jī)制。Santisteban 等學(xué)(m]在建立高血壓模型后發(fā)現(xiàn)腸道生理功能 如腸壁緊密連接蛋白.滲透性以及腸道菌群結(jié)構(gòu)失 衡發(fā)生明顯改變且會(huì)導(dǎo)致與交感神經(jīng)功能失調(diào),加 快高血壓的發(fā)生和進(jìn)程,這印證了腸道微生物及其 代謝產(chǎn)物與血壓調(diào)節(jié)存在密切聯(lián)系。Ufnal等[#]在-項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)若給實(shí)驗(yàn)鼠輸入AnglI在5天內(nèi)血 壓會(huì)顯著升高.5天后血壓恢復(fù)正常.但同時(shí)輸人 AngII和TMAO的實(shí)驗(yàn)鼠在之后的測(cè)量結(jié)果為血 壓持續(xù)升高至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。有學(xué)者針對(duì)上述實(shí)驗(yàn) 分析認(rèn)為,TMAO可加速蛋白質(zhì)的折疊加工及配體 結(jié)合,會(huì)對(duì)某些受體及AngI類似的肽類激素的結(jié) 構(gòu)產(chǎn)生影響進(jìn)而影響血壓，這印證了TMAO對(duì) Ang II升壓效果的延長(zhǎng)作用.也說(shuō)明了TMAO與高 血壓之間密切聯(lián)系,但是具體的作用機(jī)制仍然需要 進(jìn)一步的研究證實(shí).

2.4 TMAO 與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)是臨床上常見(jiàn)的心律失常之一,目前 普遍認(rèn)為在心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持中心臟自主神經(jīng) 重構(gòu)及活性增高等方面發(fā)揮重要作用[*]。有研究 者叫發(fā)現(xiàn),腸道菌群及其代謝產(chǎn)物能對(duì)增強(qiáng)心臟自 主神經(jīng)活性和腸道神經(jīng)生成方面呈增強(qiáng)作用,這預(yù) 示著腸道菌群與心房顫動(dòng)之間存在聯(lián)系。有研究表 明0],TMAO或通過(guò)調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子來(lái)誘導(dǎo)心

房的電不穩(wěn)定t.使得自主神經(jīng)功能改變進(jìn)面誘導(dǎo) 心房顫動(dòng)的產(chǎn)生。有研究者[1發(fā)現(xiàn)TMAO與cT- nI.NT-proBNP .hs-CPR.左心房前后徑呈正相關(guān)聯(lián) 系.且與射血分?jǐn)?shù)下降成正相關(guān),并考慮TMAO通 過(guò)參與心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng).心肌細(xì)胞凋亡.心房重構(gòu) 等多個(gè)途徑誘發(fā)房顫的產(chǎn)生.

2.5 TMAO 與急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征包括急性ST段抬高性心肌梗 死、急性非ST段拍高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞 痛,隨著社會(huì)的進(jìn)-步發(fā)展和人們生活方式的改變， 急性冠脈綜合征的發(fā)病率及病死率呈升高趨勢(shì)5陽(yáng)。 Li等m在以胸痛患者為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究中對(duì)血漿 高TMAO水平組患者在1個(gè)月.6個(gè)月、7年內(nèi)發(fā) 生主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,得出的 結(jié)果為其風(fēng)險(xiǎn)水平分別是低水平組的6. 3.5.65.1.81倍,根據(jù)結(jié)果我們可以推測(cè)血漿TMAO水平與 死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)性。有研究表明04,TMAO與 急性心肌梗死斑塊破裂相關(guān)。在一項(xiàng)新型研究[12 中通過(guò)腔內(nèi)影像學(xué)(OCT)角度來(lái)探究TMAO與冠 脈血管斑塊聯(lián)系的研究中發(fā)現(xiàn),TMAO與急性心肌 梗死斑塊破裂人群罪犯斑塊炎癥有關(guān)。有一項(xiàng)探究 急性心肌梗死PCI術(shù)后預(yù)后與TMAO相關(guān)性的研 究[*]表明，血漿TMAO對(duì)急性心肌梗死患者不良 預(yù)后預(yù)測(cè)的靈敏度.特異度分別為0. 76.0. 89,準(zhǔn)確 度為0.85.這提示我們血漿TMAO對(duì)急性心肌梗 死患者不良預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。這些研究為我 們?nèi)蘸笤谔骄考毙怨诿}綜合征的預(yù)防、診斷.治療及 預(yù)后等方面提供了新的思路。

3TMAO在心血管疾病的應(yīng)用及展望

根據(jù)目前的研究表明,我們可以得出的結(jié)論是: 血漿中TMAO的水平與心血管疾病的發(fā)生存在一 定聯(lián)系，通過(guò)降低血漿中TMAO水平或干擾 TMAO生成可能成為心血管疾病潛在治療靶點(diǎn)。3.1調(diào)節(jié)飲食

進(jìn)食可調(diào)節(jié)腸道菌群種類，進(jìn)面對(duì)微生物生成 TMAO的能力產(chǎn)生明顯影響。TMAO主要來(lái)源于 含有左旋肉堿.卵磷脂.膽堿和甜菜堿的食物.所以 飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整可能是一個(gè)合理的干預(yù)措施。有研究 表明0,相對(duì)于雜食者,純素食者和素食者可對(duì)膳 食中左旋肉堿合成TMA和TMAO的能力起到明 顯降低的作用,在此項(xiàng)研究申研究者對(duì)糞便樣本行16s rRNA測(cè)序,得出的結(jié)論是相對(duì)于素食者和純 素食者.雜食者芽孢菌和毛螺旋菌屬豐度較低.消化 鏈球菌科和梭菌科中更豐富，這提示我們?cè)谘芯窟^(guò)

程中需要考慮菌群的影響。雖然左崴肉堿等物質(zhì)是 TMAO形成的重要來(lái)源,且為減少TMAO的合成 將左崴肉堿等從食物中清除是一個(gè)可探究的方祛， 但是膽堿作為人體必需營(yíng)養(yǎng)素﹐將其全部從食物中 完全清除是不可行的,這樣做到后果很有可能會(huì)導(dǎo) 致其他疾病產(chǎn)生。有研究表明左旋肉堿會(huì)使心 鮫痛的發(fā)生率減少40%且由急性心肌梗死引起的 全因死亡率減少達(dá)27%，所以針對(duì)左旋肉堿等物 質(zhì)的研究仍需要繼續(xù)深入.但增加蔬菜.粗糧攝入以 及合理的調(diào)節(jié)飲食仍是我們?nèi)粘Ｉ钪行枰龅降?事情-

3.2調(diào)整微生物代謝

調(diào)整微生物代謝也是調(diào)節(jié)體內(nèi)TMAO的重要 方法。有研究”喪明適當(dāng)攝人益生元或翟生菌， 可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)目以達(dá)到減少合成 TMA能力的目的·進(jìn)而對(duì)血漿TMAO的水平進(jìn)行 控制-然而有研究我明，對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠定時(shí)定量投喂 翟生元后,血漿中TMA和TMAO水平不減反增， 所以針對(duì)益生元和翟生菌對(duì)心血管疾病的影響我們 仍需繼續(xù)探究-有動(dòng)物研究老明抗生素使用初 期可抑制TMAO的生成,但經(jīng)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月使用單 一抗生素(環(huán)丙沙星〉的結(jié)果來(lái)看,抗生素失去了對(duì) TMAO的抑制作用-除此之外若長(zhǎng)期應(yīng)用廣借抗 生素治療可能會(huì)出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥如藥物耐受性 等,因此考慮通過(guò)長(zhǎng)期服用抗生素以達(dá)到減少生成 TMAO的措施似乎不可行-有研究喪明﹐在腸 道中存在著數(shù)目巨大且種類豐富的微生物酶，它們 也許參與了TMA的生成,若將這些酶作為未來(lái)的 治療祀點(diǎn)以達(dá)到限制TMAO生成的目的是一個(gè)可 以考慮的途徑,這仍需我們不斷探索.

3.3抑制TMA的生成

TMA是TMAO生成的前體﹐若抑制TMA則 會(huì)抑制 TMAO的生成，有研究喪明作為一種天 然抑制劑，3.二甲基-1丁醇(DMEB，成用在實(shí)驗(yàn)鼠 體內(nèi)可明顯抑制膽堿三甲胺裂解酶的作用.減少 TMA的形成進(jìn)而降低TMAO的水平同時(shí)還能起 到抑制動(dòng)脈斑塊形成的作用.

3.抑制TMLAO的生成

由于TMA經(jīng)FMO形式轉(zhuǎn)化形成TMAO.且 FMC的活性在生物體中是FMO1 活性的10倍， 若抑制FMO3可使TMAO的水平明顯降低。所以 阻斷或降低FMO3的活性是一種干預(yù) TMAO生成 的治療方式，Shil等研究表明,若將實(shí)驗(yàn)鼠的 FMOG 基因敲除·則血漿中TMAO濃度會(huì)出現(xiàn)明

顯的下降同時(shí)會(huì)明顯減輕動(dòng)脈粥樣硬化的負(fù)擔(dān)。也 有研究表要,作為一種常用的抗病毒藥物，無(wú)環(huán) 核苷膦酸酯也可對(duì)FMO3的活性起到明顯的抑制 作用。然而﹐考慮到抑制FMO3可引起肝臟損傷和 三甲胺累積等不良反成﹐并可能導(dǎo)致魚腥味綜合征 等疾病，這項(xiàng)治療措施的施行性有待進(jìn)一步探 饒.

總結(jié)與展望

綜上所述,腸道微生物的代謝物TMAO與多 種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，血漿TMAO 水平升高可明顯增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn) 如今通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究表明通過(guò)改善飲食結(jié)構(gòu)、 調(diào)整微生物代謝可使心血管挨病發(fā)生率下降,也老 明干預(yù)治療減少TMAO及其前體TMA的生成可 以明顯降低心血管疾病的發(fā)生。但在臨床上由于生 活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的不同.藥物之間相互作用的隱 患以及未進(jìn)行大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)證明等方面因素導(dǎo)致 上述治療方祛沒(méi)有大規(guī)模投入使用，但我們可期待 的是,通過(guò)研究TMAO與心血管疾病的相關(guān)性﹐將 會(huì)為心血管疾病的診斷及治療帶來(lái)嶄新的前景。

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