膿毒癥是一種主要由感染而引發(fā)的復雜全身炎癥性疾病，嚴重膿毒癥常誘發(fā)多器官功能障礙甚至死亡。相關研究顯示每年全球膿毒癥患者數(shù)>1900萬，其中有600萬患者死亡，病死率>25%，存活的患者中約有300萬人存在認知功能障礙，嚴重影響生活質量。膿毒癥休克也是當前新冠病毒(COVID-19)肺炎重癥患者常見的臨床表現(xiàn)之一。因此，探討膿毒癥的治療藥物及其作用機制，對降低該癥的病死率、改善患者預后具有重要的理論和現(xiàn)實意義。

1膿毒癥的病理生理學機制

隨著分子生物學技術的快速發(fā)展，近年來膿毒癥的病理生理學機制研究不斷深入，系列關鍵致病機制，例如免疫失衡，腸道菌群失衡等理論被相繼提出。膿毒癥發(fā)生時，促炎因子包括腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白細胞介素家族(例如IL-1、IL-6、IL-18)以及高遷移率蛋白1(highmobilitygroupprotein，HMBG1)等過度釋放啟動細胞焦亡機制造成炎癥風暴，誘發(fā)組織和器官功能障礙，且細胞焦亡后釋放炎性介質通過自分泌、旁分泌等方式造成炎癥全身擴散。近期研究表明肝臟表達的HMBG1在膿毒癥時，是激活半胱氨酸酶-11介導細胞焦亡和誘發(fā)彌散性血管內凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)的關鍵因子。另有研究[7]顯示促炎因子可參與介導神經元鐵死亡，造成膿毒癥大鼠腦部功能障礙。

抗炎因子(IL-4和IL-10)通過負反饋系統(tǒng)上調表達，抑制促炎因子的釋放，早期減輕細胞損傷，但過度激活抑制免疫系統(tǒng)，導致膿毒癥后期二次感染，加速病情惡化。淋巴細胞功能在膿毒癥發(fā)生時受到抑制，T淋巴細胞大量凋亡，機體清除病原體能力下降，極易加重感染，在疾病后期患者常常因為免疫缺失而繼發(fā)感染死亡。如何充分發(fā)揮T細胞在免疫調理的益處，減輕免疫抑制的損害，是未來治療膿毒癥研究方向之一。此外，近期研究顯示腸道菌群失衡是誘發(fā)膿毒癥的重要感染源，腸道屏障功能減退致使細菌毒素、炎性因子等進入血液循環(huán)，導致全身臟器炎癥和免疫損傷，甚至誘發(fā)凝血功能障礙。膿毒癥患者糞便的16SDNA分析顯示膿毒癥組腸道菌群豐度和多樣性指數(shù)下降；有益菌共生菌屬含量下降，致病菌屬占據(jù)主導地位；嚴重者腸道菌群甚至由多重耐藥菌構成。因此，通過調節(jié)和恢復腸道微生物種群平衡有望成為治療膿毒癥的新策略。

2膿毒癥的治療藥物及作用機制

《2016膿毒癥和膿毒性休克的管理國際指南》推薦膿毒癥藥物治療主要包括液體治療(晶體液、白蛋白)，血管活性藥物使用(首選去甲腎上腺素)，抗微生物治療，有限的情況下應用糖皮質激素以及血制品等。鑒于當前膿毒癥的病理生理學機制復雜，居高不下的死亡率和新藥在人體試驗的陰性結果，課題組認識到膿毒癥機制的復雜性和其新藥研發(fā)工作面臨巨大的挑戰(zhàn)。近期系列研究表明他汀類藥物、維生素C和烏司他丁治療膿毒癥、益生菌恢復腸道屏障功能以及雷帕霉素改善炎性因子損傷和保護內皮細胞等方面均顯示
出較大的治療潛力，為有效治療膿毒癥帶來新的希望。

2.1他汀類藥物

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑在臨床上用于高脂血癥的治療以及心血管疾病的預防。近年來，有研究表明他汀類藥物亦能通過多種途徑治療膿毒。

①抗炎作用：抑制NF-κB途徑，降低黏附分子-1表達，抑制中性粒細胞的激活、募集及遷移，減少炎癥反應級聯(lián)；降低TNF-α、IL-6等促炎因子濃度，同時提高抗炎因子IL-10的濃度。

②免疫調節(jié)作用：他汀類藥物能促進調節(jié)T細胞的分化，降低調節(jié)T細胞17生成IL-17，阻斷其激活中性粒細胞作用。

③抗氧化應激，通過上調抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶)表達，減輕線粒體損傷。

④保護內皮細胞，他汀類藥物可能通過降低血管通透性及減輕水腫，預防或減輕毛細血管滲透綜合征以及降低誘導型一氧化氮合酶(induciblenitricoxide synthas，iNOS)的表達，減少NO合成的機制來發(fā)揮保護作用。近期一項前瞻性研究顯示，膿毒癥誘發(fā)的ARDS患者接受他汀類藥物治療，與對照組相比，治療組顯著提高膿毒癥ARDS患者28d生存率(88.5%和62.5%；P=0.0193)，顯著縮短應用血管活性藥物的時間，減少體外膜氧合需求。

但是關于他汀類藥物治療膿毒癥的有效性一直存在著爭議，一項薈萃分析以及一項前瞻性試驗均顯示接受他汀類藥物治療的膿毒癥患者死亡率無明顯改善，甚至有研究顯示可能增加死亡風險。由于出現(xiàn)不同的試驗結果，導致他汀類藥物進一步運用于臨床治療受阻。Mcauley等分析之前相關數(shù)據(jù)認為：既往使用他汀類藥物的膿毒癥患者分配至他汀類藥物治療組，結果顯示治療組的28d生存率有所提高，這表明他汀類藥物作為治療膿毒癥的預處理藥物可能更有效果。盡管多項試驗出現(xiàn)相互矛盾的結果，但可能與他汀類藥物之間抗炎差異性相關。因此在未來設計臨床研究時，除需要更大樣本試驗數(shù)據(jù)外，還應綜合考慮藥物的劑量依賴性效應。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有調節(jié)腸道菌群功能，通過增加產丁酸細菌的豐度，抑制C-反應蛋白，顯著降低2型擬桿菌屬腸型Bact2，Bact2被認為是與炎癥密切相關的潛在菌群失調腸型。這從另一個角度證明他汀類藥物具備膿毒癥預處理藥物的潛力，更重要的是為此類藥物治療膿毒癥提供新的靶點依據(jù)。

2.2維生素類

2.2.1維生素C 

維生素C又稱抗壞血酸，是一種水溶性維生素，參與機體多種酶的合成，是臨床治療中常用的抗氧化劑。研究顯示膿毒癥時，患者體內出現(xiàn)過量的活性氧和活性氮，消耗體內大量的抗氧化物質，血液中維生素C含量顯著降低，細胞易受過氧化損傷。相關研究顯示維生素C能通過多種機制治療膿毒癥：

①抗氧化作用和保護血管內皮細胞，膿毒癥時可產生大量氧自由基和ONOO-離子，維生素C能直接中和過氧化物，減輕過氧化離子對線粒體和血管內皮細胞的損傷，保護細胞功能完整。

②抗炎作用：抑制HMBG1釋放，減輕炎性因子對細胞的損傷。同時恢復細胞對于糖皮質激素敏感性，發(fā)揮協(xié)同抗炎的效果。

③免疫調節(jié)作用：抑制細胞毒性T淋巴細胞，減輕炎癥因子過度釋放，減輕組織和系統(tǒng)損傷。

④改善凝血功能，抑制凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間延長，降低出血傾向。抑制P選擇素表達，降低血小板內皮黏附，減少血小板的消耗和聚集，預防DIC。近期的一項CITRIS-ALI臨床試驗：患者被隨機分配接受每6h靜脈輸入維生素C(50mg·kg^?1溶于5%葡萄糖，n=84)或安慰劑(5%葡萄糖，n=83)，持續(xù)96h。主要結局改良器官衰竭評分、C反應蛋白、血栓調節(jié)素水平與安慰劑相比均無統(tǒng)計學差異；46項次要結局顯示其中有43項無差異，但維生素C組顯著降低28d全因死亡率，并且第28天的無ICU天數(shù)和到第60天的無住院天數(shù)都明顯增加。

綜上，雖然維生素C治療膿毒癥的效果存在差異，但仍顯示其治療膿毒癥的潛力。在今后的試驗中需要重點關注維生素C治療的持續(xù)時間、最佳劑量以及重癥患者最佳血漿濃度等問題。

聲明：本文所用圖片、文字來源《中國藥學》，版權歸原作者所有。如涉及作品內容、版權等問題，請與本網聯(lián)系

相關鏈接：雷帕霉素，他汀，激活