2、GIP對糖尿病的干預(yù)作用

GIP是由位于小腸上段的內(nèi)分泌K細胞分泌的一種葡萄糖依賴性促胰島素分泌的腸泌激素。

研究表明，GIP可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，并與T2DM的發(fā)病密切相關(guān)。在正常人體中GIP具有促胰島素分泌功能但是對T2DM患者而言這種功能基本喪失。持續(xù)不斷的高血糖狀態(tài)可能是導(dǎo)致T2DM患者腸促胰島素作用減弱的主要原因。因此探究GIP的促胰島素分泌功能以及對GIP抵抗的相關(guān)研究有助于闡明T2DM的發(fā)病機制。

GIP的受體遍布全身各個器官，包括：胰島細胞、胃腸道、脂肪組織、心臟、大腦等。GIP直接作用于脂肪細胞，呈劑量依賴性增強脂蛋白脂酶活性和脂肪酸的合成，促進脂肪組織生長。阻斷GIP信號后能防止肥胖的發(fā)生及高脂飲食所導(dǎo)致的胰島素抵抗。GIP作用于胰島β細胞，可以促進β細胞增值，防止β細胞凋亡。在胰島素作用減弱的情況下，GIP能減少脂肪的氧化，促進脂肪的蓄積。營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖和脂肪的攝入能促進GIP的分泌，葡萄糖與GIP協(xié)同刺激胰島素分泌。

最近研究發(fā)現(xiàn)，GIPR信號激活脂肪細胞和肝臟中脂肪的積累，在胰島素抵抗的發(fā)展中起著重要的作用。長期高熱量飲食刺激K細胞生長和GIP的分泌量，T2DM早期GIP的促胰島素效應(yīng)降低，但是其促進脂肪生成、蓄積及胰高血糖素分泌的作用仍然存在；GIP分泌增多造成脂質(zhì)沉積，誘發(fā)脂肪組織的炎癥反應(yīng)，加重IR；胰高血糖素分泌增加，加重了高血糖癥狀。研究表明GIP在T2DM患者中似乎是有抵抗力的。GLP-1的促胰島素活性為T2DM患者提供了比GIP更好的治療，這也是同為腸促胰島素，以GLP-1為基礎(chǔ)的藥物在臨床中得到廣泛應(yīng)用，而以GIP為基礎(chǔ)的藥物卻未能進入臨床的原因。

3、PYY對糖尿病的干預(yù)作用

PYY是由位于結(jié)直腸的內(nèi)分泌L細胞分泌通過旁分泌和內(nèi)分泌的方式分泌的一種由36個氨基酸組成的多肽，存在有兩種形式PYY3-36和PYY3-37，兩者的生理功能相同，循環(huán)中主要以PYY3-36形式存在。PYY由攝食刺激產(chǎn)生，攝食后循環(huán)中PYY的量緩慢上升，其中脂類物質(zhì)對PYY的刺激作用最強。PYY的主要生理功能是延緩胃排空，延長食物在腸道的滯留時間，使食物中的營養(yǎng)成分得到有效吸收。

臨床研究表明，胃旁路手術(shù)是治療嚴(yán)重肥胖的有效措施，手術(shù)后患者所表現(xiàn)出的食欲減退，攝食量減少與PYY分泌量增加顯著相關(guān)。Haver等研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射PYY會引起大鼠食欲減退，且這種效果在肥胖和精瘦大鼠中具有一致性，缺乏PYY會導(dǎo)致小鼠發(fā)生不同程度的肥胖；Enriori等人研究發(fā)現(xiàn)兒童肥胖與體內(nèi)PYY分泌水平相關(guān)，空腹PYY水平高超重程度低。長期使用PYY可以減少攝食，降低體重；肥胖人群與正常人相比易發(fā)生食欲調(diào)節(jié)肽受損，這對PYY發(fā)揮其抑制攝食的效應(yīng)是不利的。正常人群在注射PYY3-36后攝食減少，由PYY引起的這種攝食減少效應(yīng)在肥胖者和正常人群中沒有區(qū)別，這表明肥胖者依然存在對PYY的敏感性。因此，有望成為治療肥胖的一個新靶點。

4、CCK對糖尿病的干預(yù)作用

CCK是由位于近端小腸上的分泌細胞受到脂類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類營養(yǎng)物質(zhì)的刺激而分泌的一種腸泌激素，脂肪是一種內(nèi)源性CCK分泌的強刺激劑

CCK生理作用十分豐富，受體廣泛分布于消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)、外周組織等，胰腺和膽囊是CCK的主要靶器官，其生理活性具有種屬差異和組織特異性。CCK受體分為兩種，CCK-1R和CCK-2R；CCK-1R主要分布在外周組織，CCK-2R主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。膳食中的營養(yǎng)物質(zhì)進入十二指腸后刺激特定內(nèi)分泌細胞分泌CCK。CCK可以釋放到血液中隨之進入體循環(huán)，也可以通過激活胃腸道迷走傳入神經(jīng)與重要的餐后效應(yīng)發(fā)揮協(xié)同作用，如延緩胃排空、刺激胰島素分泌和降低胰島素誘導(dǎo)的食欲增強等。

近來的研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)CCK及其受體的變化可能與糖尿病的發(fā)病或病情控制有關(guān)。Hasegawa等研究表明，與正常個體相比，T2DM患者CCK分泌減少，CCK水平的降低會進一步導(dǎo)致胰島素分泌減少及食欲增加，因此糖尿病患者CCK水平的降低可能是糖尿病眾多發(fā)病因素中的一個。肥胖是誘發(fā)T2DM的主要原因，肥胖人群可能存在CCK分泌或代謝障礙及CCK抵抗。敲除CCK-IR的大鼠前期出現(xiàn)肥胖等癥狀，后期逐漸出現(xiàn)糖尿病早期的臨床表現(xiàn)，例如：胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、胰腺功能減退與人類T2DM癥狀極為相似。CCK可通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（proteintyrosinephosphatase-1B，PTPlB）改善胰島素抵抗。相關(guān)的臨床研究顯示，CCK能有效增加胰島素分泌并使餐后血糖降低。糖尿病患者常伴有胰腺功能不全，研究發(fā)現(xiàn)這是由于胰腺細胞內(nèi)Ca2+和M92+紊亂造成的，CCK能改善胰腺功能不全的狀況，由此可見CCK在促進胰島細胞的生長和胰島素的分泌及過程中均發(fā)揮著重要作用。

三、腸源性激素在糖尿病干預(yù)中的研究進展

1、GLP-1促分泌物

Kim等人綜述了味覺感受器，即甜、苦、膽汁酸，對GLP-1促分泌作用。在各種刺激中，天然糖如：單糖、二糖和低聚糖以及人造糖能夠刺激T1R1、T1R2和T1R3等甜味受體。此外，不消化的糖類，如低聚果糖和。C-葡萄糖基異槲皮苷刺激GLUTag細胞產(chǎn)生GLP-1。人參是一種典型的能刺激甜味受體的物質(zhì)，人參中含有人參皂苷、酸陛多糖、多肽等成分，具有抗高血糖、降低糖尿病、改善胰島素抵抗的作用。LiuC（等人證明人參主要成分人參皂苷Rbl誘導(dǎo)NCI-H716細胞增加GLP-1分泌及GCG基因表達水平上調(diào)，且在糖尿病大鼠模型表現(xiàn)出抗糖尿病效果。化合物K是人參二醇皂苷的代謝產(chǎn)物，通過膽汁酸受體TGR5刺激NCI-H716細胞中GLP-1的分泌。除了甜味受體，有關(guān)苦味受體與GLP-1分泌的增加的新興研究正在進行，苦味物質(zhì)可以以口服的方式進入人體并且無熱量攝入。苦味受體在腸內(nèi)分泌細胞系中表達，如STC-1和NCI-H761細胞?？辔缎盘栔饕ㄟ^降低cAMP水平和IP3／DAG兩個主要途徑傳導(dǎo)?？喙献鳛榭辔段镔|(zhì)的代表，除了抗糖尿病作用外，還具有預(yù)防癌癥、抗炎、抗菌、抗氧化和抗肥胖，野生苦瓜通過其富含苦味化合物引起STC-1細胞分泌GLP-1。柴胡的己烷項提取物通過苦味信號途徑誘導(dǎo)GLP-1分泌。在T2DM小鼠治療中，龍膽根水提取物以劑量依賴的方式分泌GLP-1，防止餐后高血糖。當(dāng)歸根提取物通過刺激在腸內(nèi)分泌L細胞和胰島盧細胞中的表達的GPRll9誘導(dǎo)GLP-1和胰島素分泌。

2、DPP-IV抑制劑

DPP-4抑制劑藥物在2006年首次被FDA臨床批準(zhǔn)為糖尿病臨床治療藥物，并且準(zhǔn)許被用作通過增強GLP-1活性促進胰島素分泌的附加抗糖尿病藥物。它們作為附加藥物不會增加心臟病、低血糖或死亡的發(fā)生率。此外，與磺酰脲作為單一藥物治療相比，由于DPP-4抑制劑通過腸促胰島素進行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，因此DPP-IV抑制劑的共同給藥不會誘發(fā)低血糖癥狀。DPP-IV抑制糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，尤其是。腎病有改善作用，因為DPP-4在腎臟的表達最高。小檗堿抑制DPP-4是由小檗堿的正電荷殘基和DPP-4的負(fù)電荷殘基之間的靜電吸引相互作用引起的。木槿多酚提取物不僅通過抑制體內(nèi)DPP-4蛋白水平來改善胰島素抵抗，而且還可以預(yù)防糖尿病腎病。

花青素3，5-二葡萄糖苷廣泛存在于芳香族果汁中，作為DPP-IV抑制劑其對DPP-4活性的抑制作用強于氰化和氰化3一葡萄糖苷。Yudi等研究表明蒲公英籽提取物和葡萄籽原花青素抑制DPP-IV活性。小豆草提取物是降低DPP-IV和α-葡萄糖苷酶活性的有效物質(zhì)，該提取物可減輕炎癥細胞因子（IL-lβ和IFN-y）引起的胰島素分泌減少，同時增加脂肪細胞（3T3-L1）葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達水平[461。此外，有研究表明青蒿提取物具有糖尿病預(yù)防作用，因為它通過激活心肌細胞中的P13K／AKT途徑增加葡萄糖效用。草本植物如迷迭香、梔子等含有多種黃酮類化合物和植物化學(xué)物質(zhì)，具有抑制DPP-IV和PTPlB的作用，PTPlB在胰島素分泌和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。

四、總結(jié)和展望

血糖控制、改善代謝紊亂和減輕藥物副作用是糖尿病的有效治療策略。營養(yǎng)物質(zhì)通過激活位于EECs的各類營養(yǎng)物質(zhì)感應(yīng)受體，激活不同的信號通路，進而引起了胞內(nèi)Ca2+/K+濃度的升高，促進腸源性激素的分泌。腸源性激素干預(yù)糖尿病的主要途徑是：1、調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)；2、增強胰島細胞功能，改善IR；3、控制食欲，改善肥胖。迄今為止已有大量的研究數(shù)據(jù)表明天然產(chǎn)物具有潛在抗糖尿病作用，但是相關(guān)的機制并未闡明，腸源性激素的發(fā)現(xiàn)為相關(guān)研究提供了思路。最新研究表明天然成分的組合可以產(chǎn)生協(xié)同作用，刺激腸源性激素分泌作為糖尿病治療劑發(fā)揮作用。

腸源性激素作為連接腸腦軸、腸肝軸的重要物質(zhì)，在增強飽腹感、抑制食欲、促進胰島素分泌、增加胰島素受體敏感性等方面發(fā)揮著重要的作用。腸肝軸是腸源性激素發(fā)揮作用的途徑之一，肝臟和腸道經(jīng)膽管、門靜脈和體循環(huán)進行雙向交流，在生物學(xué)功能上密切相關(guān)、相互影響。肝臟產(chǎn)物影響腸道菌群組成和屏障完整性，腸道因子調(diào)控肝臟的膽汁酸合成和糖脂代謝，因此腸源性激素通過腸肝軸干預(yù)代謝為闡明腸源性激素發(fā)揮糖尿病治療作用提供了一個思路，但是目前相關(guān)的研究非常的少，因此未來還需要進一步的實驗闡明。

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